Po smrti Zikmunda Lucemburského se v bojích o moc v zemi Polička postavila na stranu Jiřího z Poděbrad a zůstala jeho pevnou oporou i poté, co se roku 1458 stal českým králem; jako pevnost se osvědčila v jeho bojích s uherským králem Matyášem Korvínem. Jeho nástupce Vladislav Jagelonský, opíraje se o města, se pokoušel posílit jejich moc proti šlechtě. V roce 1474 potvrdil poličské obci všechna privilegia “předky jeho jí udělená”, v roce 1478 údajně povolil pečetit červeným voskem a v roce 1493 výroční trh na den sv. Jana Křtitele.Chvíle oddechu však netrvala dlouho. S hrozbou tureckých vpádů přibývalo koncem 15. století vojenských průtahů městem, které přivodily úpadek městských financí; situaci také zhoršovaly časté požáry - jeden z nejničivějších zasáhl Poličku roku 1523 a strávil značnou část města. Ovšem největší katastrofu pro město znamenala opatření Ferdinanda I. Habsburského v roce 1547, který trestal česká města pokutami a konfiskacemi za odepření pomoci v jeho boji s protestantskými stavy v Sasku. Poličce, která v té době vlastnila vesnice Sádek, Kamenec, Oldříš, Borová, Telecí, Modřec, Nedvězí, Trhonice, Sedliště, Makov a některé dvory v Korouhvi, Pusté Rybné, Širokém Dole a Radiměři, byl zkonfiskován veškerý majetek, odebrána všechna městská privilegia a uložena pokuta 1000 kop grošů; panovníkovi měl také náležet výtěžek všech cel a nově zavedená daň z uvařeného piva. Po zjištění, že úpadek měst postihuje i jeho zájmy, začal Ferdinand I. postupně městům privilegia a majetky vracet - Polička si své vesnice mohla koupit zpět v roce 1559 za “750 kop grošů českých pražských hotově složených”.

Přesto v roce 1560 shledal královnin zmocněnec, že “v tomto městě veliká chudoba jest, neboť město chatrně postavené a lid více sedlákům nežli měšťanům podobný”. Přesto krátké období klidu a relativního blahobytu v druhé polovině 16. století umožnilo provést ve městě změny v duchu renesančního slohu a na mírném návrší před Kameneckou branou byl před rokem 1580 vystaven kostel sv. Michala. Polička také získala na vojenském významu v bojích Rudolfa II. s jeho bratrem Matyášem, jenž se stal pánem Moravy, což ovšem opět zatěžovalo městský rozpočet; další obrovské, Habsburky nikdy nesplacené půjčky požadoval po městu Matyáš, když sám usedl na český trůn.

Zatímco pro jiná česká města znamenala zásadní zlom v jejich životě třicetiletá válka, Poličku zasáhla zkáza již o pět let dříve. Dne 15. října 1613 vypukl v Limberské (dnešní Masarykově) ulici požár, který v krátké době strávil takřka celé město. Uvnitř hradeb vyhořelo 166 domů, 3 městské brány plné obilí a 11 bašt, kotce soukeníků a masné krámy, na předměstí 1 dům a 10 stodol, ušetřena zůstala toliko jihozápadní část města, kde zůstalo stát 39 domů, 1 brána a 11 bašt, stát zůstaly, byť poškozené, radnice, kostel, fara a škola. Tuto pohromu na samém prahu zimy navíc následovalo krupobití a povodeň. Než mohlo být město obnoveno, přišla další katastrofa - třicetiletá válka. Polička, stejně jako další města, se postavila na stranu odbojných českých stavů a v létě roku 1619 se její zástupci zúčastnili volby Fridricha Falckého za českého krále proti sesazenému Ferdinandovi II. a v následných válečných událostech přispěla stavům i vojensky. Poličský oddíl o síle téměř 70 mužů, vytvořený z obyvatel města i celého panství, byl však ústupovými boji v jižních Čechách i dezercemi natolik ztenčen, že prakticky přestal existovat již před bitvou na Bílé hoře, kde bylo 8. listopadu 1620 na celá staletí rozhodnuto o osudu českých zemí. Polička byla za svůj odboj potrestána opětovným odnětím privilegií a obrovskými daněmi. Dalším trestem bylo umístění vojenské posádky na útraty obce. Není proto divu, že město, které bylo v roce 1600 zcela bez dluhů, dlužilo v roce 1624 okolním šlechticům i místnímu děkanovi téměř 23 000 kop.

V duchovní oblasti nastoupilo úsilí o úplnou rekatolizaci. Přes veškerou snahu se však nedařilo zabránit konání tajných nekatolických obřadů, z čehož se musel zodpovídat poličský císařský rychtář Václav Johanides. V roce 1626 byl povolán spolu s purkmistrem Matějem Malířem do Vysokého Mýta, kde byli oba nějaký čas vězněni; purkmistr Malíř a s ním řada poličských měšťanů zvolili poté raději odchod do Saska než přestup k římskokatolické víře. Další obyvatelé hynuli a umírali v útrapách a epidemiích třicetileté války. V roce 1626 zůstalo ve vnitřním městě 24 rodin a na předměstích pouze 17. Do Poličky zvlášť vyslaný berní komisař shledal, že v městě “dům na dům padá, přes den člověka viděti není, takže hrozno tam přebývati”, a ti, co zůstali, trpí hladem, takže “není na nich co vzíti”. Nezbylo nic jiného, než dlužné berně odepsat.V této době zvolil emigraci i kupec Matyáš Viktorin, který se usadil v Poličce počátkem 17. století a časem se zde vzmohl natolik, že zakoupil výstavný dům na náměstí (dnešní čp. 16 - Restaurace THT). Před svým odchodem pravděpodobně zazdil ve sklepě všechny peníze, o kterých předpokládal, že je na své cestě nebude potřebovat, a nechtěl riskovat, že o ně bude zbytečně oloupen. Snad předpokládal po skončení války návrat do Poličky či alespoň vyzvednutí pokladu. Zemřel však v cizině a ani z jeho dětí se do města nikdo nevrátil. Ukryté mince se dostaly na denní světlo teprve 13. února 1968. Nález byl předán do Východočeského muzea v Pardubicích k odbornému vyčištění, konzervování a určení; pardubické muzeum posléze využilo svého statutu krajského muzea a nechalo si celý nález Východočeským krajským národním výborem převést do svého majetku. Celková váha pokladu činila 10 kg (s příměsemi písku). Šlo o 12 104 kusů drobných 1 až 3 krejcarových mincí, 151 ks větších tolarových dílů s příměsí několika grošů Vladislava II. z konce 15. nebo počátku 16. století, 22 ks tolarů Ferdinanda II. z období tzv. dlouhé mince, 2 ks tolarů Leopolda, arcivévody Tyrolského, a 1 falzifikátem tolaru Ferdinanda, arcivévody Tyrolského. Jádro nálezu pochází z let 1620-22, hlavně 1622, ze slezských mincoven, zejména z Lehnice-Břehu, dále jsou zde ražby české, z pražské mincovny, několik mincí je polské a saské provenience. Hodnota pokladu v době uložení nebyla velká, unikátní však je množství mincí; ve své době se pravděpodobně jednalo o největší nález v Československu.

Obnovené zřízení zemské z roku 1627, potvrzující dědičné držení Čech v rodu Habsburků, zastihlo Poličku v naprostém úpadku. Situaci příliš nezlepšilo ani to, že o rok později Ferdinand II., ve snaze napomoci obnově, městu navrátil jeho privilegia. Měšťané ovšem museli složit pracně posháněných 250 říšských tolarů a navíc se navrácená privilegia vztahovala pouze na příslušníky římskokatolické církve, neboť jinověrec nesměl být za měšťana přijat. Osud však nedopřál Poličce k obnově příliš času, neboť od roku 1631 začaly na město doléhat útrapy války, kterou evropská nekatolická koalice zahájila proti nárokům habsburské moci. Neustálé “ložírování” císařských vojáků bylo roku 1639 vystřídáno první švédskou okupací. Švédové pak obsadili Poličku ještě dvakrát - v letech 1642 a 1645; s jejich oddíly se alespoň na čas vraceli nekatoličtí kazatelé. Kronikář si později povzdechl, že “roku 1645 dva silní regimentové lidu švédského od města Brna do obce zdejší vtrhli, se zavřeli a 14 dní tu přebývali, všechno všudy zlezli, kde kdo co sobě v nějaký kout schoval a zastrčil, do země, podzemních sklepů zakopal, do studnic suchých i kde voda byla vházel, všechno vyslídili, vykopali, pobrali a lidi do chudoby přivedli. Tak dobře hospodařili, že téměř kámen na kameni ležeti nezůstal”; budiž však zdůrazněno, že lépe si nepočínaly ani oddíly armády císařské.

Konec třicetileté války v roce 1648, byť znamenal mezinárodní uznání habsburské nadvlády a tím i vítězství protireformace, byl všeobecně přijat s úlevou. Piaristé z litomyšlské koleje, založené roku 1643 k protireformačním účelům, si dali roku 1650 od poličského děkana potvrdit, že v minulých letech obrátili na “pravou víru” na tisíc osob z Poličska, když spolu s ním konali misie “k vyhlazení kacířstev a k všemožnému vykořenění všelijakých sekt s jinou vírou než římskou apoštolskou”. Ale ani dlouhodobé rekatolizační úsilí nedokázalo v kraji vyhladit pozůstatky nekatolických vyznání, jež se udržely až do jejich alespoň dílčího uznání vydáním tolerančního patentu v roce 1781.